作成又は改訂年月

     ＊      2009年12月改訂      （第2版）

     2009年10月初版作成

日本標準商品分類番号

873969

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月

2006年8月

薬効分類名

選択的DPP-4阻害剤

─糖尿病用剤─

承認等

販売名

グラクティブ錠25mg

販売名コード

3969010F1026

承認・許可番号

承認番号

22100AMX02261

商標名

GLACTIV

薬価基準収載年月

＊2009年12月

販売開始年月

＊2009年12月

貯法・使用期限等

貯法
室温保存

使用期限
外箱に表示（3年）

規制区分

処方せん医薬品注）
注）処方せん医薬品：注意−医師等の処方せんにより使用すること

組成

成分
シタグリプチンリン酸塩水和物

含量（1錠中）
シタグリプチンとして25mg

添加物
結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール4000、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄

剤形
フィルムコーティング錠

性状

外形（表面）

外形（裏面）

外形（側面）

直径（mm）
6.1

厚さ（mm）
2.7

質量（mg）
約104

色調
うすい赤色

識別コード

販売名

グラクティブ錠50mg

販売名コード

3969010F2022

承認・許可番号

承認番号

22100AMX02260

商標名

GLACTIV

薬価基準収載年月

＊2009年12月

販売開始年月

＊2009年12月

貯法・使用期限等

貯法
室温保存

使用期限
外箱に表示（3年）

規制区分

処方せん医薬品注）
注）処方せん医薬品：注意−医師等の処方せんにより使用すること

組成

成分
シタグリプチンリン酸塩水和物

含量（1錠中）
シタグリプチンとして50mg

添加物
結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール4000、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄

剤形
フィルムコーティング錠

性状

外形（表面）

外形（裏面）

外形（側面）

直径（mm）
7.9

厚さ（mm）
3.3

質量（mg）
約208

色調
ごくうすい赤黄色

識別コード

販売名

グラクティブ錠100mg

販売名コード

3969010F3029

承認・許可番号

承認番号

22100AMX02262

商標名

GLACTIV

薬価基準収載年月

＊2009年12月

販売開始年月

＊2009年12月

貯法・使用期限等

貯法
室温保存

使用期限
外箱に表示（3年）

規制区分

処方せん医薬品注）
注）処方せん医薬品：注意−医師等の処方せんにより使用すること

組成

成分
シタグリプチンリン酸塩水和物

含量（1錠中）
シタグリプチンとして100mg

添加物
結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール4000、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄

剤形
フィルムコーティング錠

性状

外形（表面）

外形（裏面）

外形（側面）

直径（mm）
9.8

厚さ（mm）
4.2

質量（mg）
約416

色調
うすい赤黄色

識別コード

一般的名称

シタグリプチンリン酸塩水和物錠

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

1 .
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2 .
重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者〔輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤を投与すべきでない。〕
3 .
血液透析又は腹膜透析を要する患者を含む重度腎機能障害のある患者〔本剤の血中濃度が上昇する。（「薬物動態」の項参照）〕
4 .
重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者〔インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。〕

効能又は効果

効能又は効果／用法及び用量

2型糖尿病
ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る
1 )
食事療法、運動療法のみ
2 )
食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用
3 )
食事療法、運動療法に加えてチアゾリジン系薬剤を使用
4 )
食事療法、運動療法に加えてビグアナイド系薬剤を使用

用法及び用量

通常、成人にはシタグリプチンとして50mgを1日1回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら100mg1日1回まで増量することができる。

用法及び用量に関連する使用上の注意

本剤は主に腎臓で排泄されるため、中等度腎機能障害のある患者では、下表を目安に用量調節すること。（「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照）

腎機能障害
中等度

クレアチニンクリアランス（mL/分）血清クレアチニン値（mg/dL）※
30≦Ccr＜50
男性：1.5＜Cr≦2.5
女性：1.3＜Cr≦2.0

通常投与量
25mg1日1回

最大投与量
50mg1日1回

※：クレアチニンクリアランスに概ね相当する値

使用上の注意

慎重投与

（次の患者には慎重に投与すること）

( 1 )
中等度腎機能障害のある患者（「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「薬物動態」の項参照）
( 2 )
他の糖尿病薬を投与中の患者〔併用により低血糖症を起こすことがある。（「相互作用」、「重大な副作用」及び「臨床成績」の項参照）〕

重要な基本的注意

( 1 )
糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等、糖尿病類似の症状（腎性糖尿、甲状腺機能異常等）を有する疾患があることに留意すること。
( 2 )
本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。
( 3 )
本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと。本剤を3ヵ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。
( 4 )
投与の継続中に、投与の必要がなくなる場合や、減量する必要がある場合があり、また、患者の不養生、感染症の合併等により効果がなくなったり、不十分となる場合があるので、食事摂取量、血糖値、感染症の有無等に留意の上、常に投与継続の可否、投与量、薬剤の選択等に注意すること。
( 5 )
腎機能障害のある患者では本剤の排泄が遅延し血中濃度が上昇するおそれがあるので、腎機能を定期的に検査することが望ましい。（「用法・用量に関連する使用上の注意」、「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照）
( 6 )
本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。（「相互作用」、「重大な副作用」及び「臨床成績」の項参照）

相互作用

本剤は主に腎臓から未変化体として排泄され、その排泄には能動的な尿細管分泌の関与が推察される。（「薬物動態」の項参照）

併用注意

（併用に注意すること）

薬剤名等

ジゴキシン

臨床症状・措置方法

本剤との併用によりジゴキシンの血漿中濃度がわずかに増加したとの報告があるので、適切な観察を行うこと。（「薬物動態」の項参照）

機序・危険因子

機序不明

薬剤名等

糖尿病薬（スルホニルウレア剤等）

臨床症状・措置方法

スルホニルウレア剤等との併用時には、特に低血糖症の発現に注意すること。（「重要な基本的注意」、「重大な副作用」及び「臨床成績」の項参照）

機序・危険因子

スルホニルウレア剤等との併用時には、本剤の血糖コントロール改善により、低血糖症のリスクが増加するおそれがある。

薬剤名等

血糖降下作用を増強する薬剤（β-遮断薬、サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤等）

臨床症状・措置方法

上記薬剤と本剤を併用する場合には、血糖降下作用の増強によりさらに血糖が低下する可能性があるため、併用する場合には血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。

機序・危険因子

上記薬剤との併用により血糖降下作用が増強されるおそれがある。

薬剤名等

血糖降下作用を減弱する薬剤（エピネフリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン等）

臨床症状・措置方法

上記薬剤と本剤を併用する場合には、血糖降下作用の減弱により血糖が上昇する可能性があるため、併用する場合には血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。

機序・危険因子

上記薬剤との併用により血糖降下作用が減弱されるおそれがある。

副作用

副作用等発現状況の概要

国内で実施された臨床試験において、1,190例中96例（8.1%）の副作用が認められた。主なものは低血糖症17例（1.4%）、便秘12例（1.0%）等であった。また、関連の否定できない臨床検査値の異常変動は1,188例中49例（4.1%）に認められ、主なものはALT（GPT）増加18例/1,188例（1.5%）、AST（GOT）増加12例/1,188例（1.0%）、γ-GTP増加10例/1,188例（0.8%）等であった。（承認時）

重大な副作用

1 )
アナフィラキシー反応
アナフィラキシー反応（頻度不明※）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。（「禁忌」の項参照）
2 )
皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、剥脱性皮膚炎
皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、剥脱性皮膚炎（いずれも頻度不明※）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。（「禁忌」の項参照）
3 )
低血糖症
他の糖尿病薬との併用で低血糖症（2.1%）があらわれることがある。また、他の糖尿病薬を併用しない場合でも低血糖症（1.0%）が報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。（「重要な基本的注意」、「相互作用」及び「臨床成績」の項参照）

その他の副作用

次のような症状又は異常があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
1 )
神経系障害
0.1〜2%未満
浮動性めまい、感覚鈍麻
2 )
眼障害
0.1〜2%未満
糖尿病性網膜症の悪化
3 )
心臓障害
0.1〜2%未満
上室性期外収縮
4 )
呼吸、胸郭及び縦隔障害
頻度不明※
上気道感染、鼻咽頭炎
5 )
胃腸障害
0.1〜2%未満
腹部不快感、腹部膨満、腹痛、便秘、鼓腸、胃炎、逆流性食道炎、胃不快感、口内炎
6 )
胃腸障害
頻度不明※
膵炎
7 )
皮膚及び皮下組織障害
0.1〜2%未満
発疹
8 )
皮膚及び皮下組織障害
頻度不明※
皮膚血管炎、蕁麻疹、血管浮腫
9 )
全身障害
0.1〜2%未満
空腹、浮腫
10 )
臨床検査
0.1〜2%未満
心電図T波振幅減少、体重増加、赤血球数減少、白血球数増加、ALT（GPT）増加、AST（GOT）増加、γ-GTP増加、CK（CPK）増加、血中コレステロール増加、血中尿酸増加、血中クレアチニン増加、低比重リポ蛋白増加、血中トリグリセリド増加、尿中蛋白陽性

その他の副作用の注意

※：海外において認められている。

高齢者への投与

高齢者では腎機能が低下していることが多い。高齢者では腎機能に注意し、腎機能障害がある場合には適切な用量調整を行うこと。（「用法・用量に関連する使用上の注意」、「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照）

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

( 1 )
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与を考慮すること。〔妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。動物実験（ラット）において、1,000mg/kg/日（臨床での最大投与量100mg/日の約100倍の曝露量に相当する）経口投与により、胎児肋骨の欠損、形成不全及び波状肋骨の発現率の軽度増加が認められたとの報告がある。〕
( 2 )
授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。　〔動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。〕

小児等への投与

小児等に対する本剤の安全性及び有効性は確立していない（使用経験がない）。

適用上の注意

薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。）

その他の注意

雌雄ラットに本剤50、150及び500mg/kg/日を2年間経口投与したがん原性試験では、500mg/kg/日群の雄ラットにおいて肝腺腫及び肝がんの発現率が増加し、同群の雌ラットにおいて肝がんの発現率が増加したとの報告がある。このラットの投与量は、臨床での最大投与量100mg/日の約58倍の曝露量に相当する。
雌雄マウスに本剤50、125、250及び500mg/kg/日を2年間経口投与したがん原性試験では、本剤500mg/kg/日（臨床での最大投与量100mg/日の約68倍の曝露量に相当する）までの用量で、いずれの臓器においても腫瘍の発現率は増加しなかった。

薬物動態

1 .
血漿中濃度
( 1 )
単回投与
健康成人に、シタグリプチン25〜100mgを空腹時単回経口投与した場合、シタグリプチンは速やかに吸収され、投与後2〜5時間に最高血漿中濃度（Cmax）に達し、半減期（T1/2）は9.6〜11.6時間であった（図1及び表1）。シタグリプチンの血漿中濃度−時間曲線下面積（AUC0-∞）は用量にほぼ比例して増加した。

図1 健康成人における空腹時単回経口投与後の平均血漿中濃度の推移

表1 健康成人における空腹時単回経口投与後の薬物動態パラメータ

AUC0-∞（μM・hr）
25mg：1.99±0.35
50mg：3.73±0.63
100mg：8.43±1.64

Cmax（nM）
25mg：145±33
50mg：319±83
100mg：944±307

Tmax（hr）
25mg：5.0（2.0,6.0）
50mg：2.0（1.0,6.0）
100mg：2.0（0.5,6.0）

T1/2（hr）
25mg：11.6±1.8
50mg：11.4±2.4
100mg：9.6±0.9

n=6、平均±標準偏差、Tmax：中央値（最小値、最大値）
( 2 )
反復投与
健康成人に、シタグリプチン25〜400mgを1日1回10日間反復経口投与した場合、血漿中濃度は2日目で定常状態に達し、反復投与による蓄積はほとんど認められなかった。累積係数は1.03〜1.19倍であった。

（注）本剤の承認された用量は、通常、シタグリプチンとして50mg1日1回であり、最大投与量は100mg1日1回である。
( 3 )
食事の影響
健康成人に、シタグリプチン50mgを食後に単回経口投与した場合、空腹時に比べてCmaxは37%増加したが、AUC0-∞及びTmaxに差はなかった（表2）。

表2 健康成人における空腹時及び食後投与時の薬物動態パラメータ

AUC0-∞（μM・hr）
空腹時：4.08±0.52
食後：3.99±0.64

Cmax（nM）
空腹時：366±93
食後：500±154

Tmax（hr）
空腹時：2.5（1.5,6.0）
食後：2.0（0.5,6.0）

T1/2（hr）
空腹時：12.2±1.7
食後：12.3±1.8

n=12、平均±標準偏差、Tmax：中央値（最小値、最大値）
2 .
吸収（外国人データ）
健康成人に、シタグリプチン100mgを投与した時の経口バイオアベイラビリティは約87%であった。1）
3 .
分布
( 1 )
血漿タンパク結合
シタグリプチンのin vitro血漿タンパク結合率は38%であった。
4 .
代謝
( 1 )
シタグリプチンは、代謝を受けにくく、主に未変化体として尿中に排泄される。健康成人（外国人）に14C-シタグリプチンの経口投与後、放射能の約16%がシタグリプチンの代謝物として排泄された。2）6種類の代謝物が検出されたが、微量であり2）、シタグリプチンの血漿中ジペプチジルペプチターゼ4（DPP-4）阻害活性に影響しないと考えられる。
( 2 )
シタグリプチンの消失において代謝の関与は少ない。In vitro試験では、シタグリプチンの代謝にCYP3A4が主に関与し、また、CYP2C8も関与することが示された。また、シタグリプチンはCYP3A4、2C8、2C9、2D6、1A2、2C19及び2B6を阻害せず、CYP3A4を誘導しなかった。
5 .
排泄
( 1 )
健康成人にシタグリプチン25〜100mgを単回経口投与した場合、シタグリプチンの79〜88%（推測値）は尿中に未変化体として排泄され、腎クリアランスは397〜464mL/分であった。
( 2 )
健康成人（外国人）に14C-シタグリプチンを経口投与後、1週間以内に投与放射能の約13%が糞中に、87%が尿中に排泄された。2）
シタグリプチンの消失は主に腎排泄によるもので、能動的な尿細管分泌が関与する。
シタグリプチンはP-糖タンパク質及び有機アニオントランスポーター（hOAT3）の基質である。3）In vitro試験で、P-糖タンパク質を介するシタグリプチンの輸送はシクロスポリンにより阻害され、hOAT3を介するシタグリプチンの取込みは、プロベネシド、イブプロフェン、フロセミド、フェノフィブリック酸、キナプリル、インダパミド及びシメチジンで阻害された。また、シタグリプチンは500μMまでの濃度では、P-糖タンパク質を介するジゴキシンの輸送を阻害しなかったが、hOAT3を介するシメチジンの取込みには弱い阻害作用を示した（IC50：160μM）。
6 .
腎機能障害患者（外国人データ）
シタグリプチン50mg単回投与時の薬物動態パラメータは表3のとおりであった。中等度、重度腎機能障害患者、血液透析が必要な患者のAUCは、正常腎機能を有する患者のそれぞれ約2.3倍、約3.8倍、約4.5倍であり、腎機能障害の程度に応じて上昇した。血液透析が必要な患者では、投与後4時間から3〜4時間の血液透析により、透析液中に投与量の13.5%が除去された。4）なお、腎機能障害患者を対象とした反復投与による薬物動態試験は実施されていない。

表3 腎機能障害別のシタグリプチン50mg単回経口投与時の薬物動態パラメータ

正常（n=82）
AUC0-∞（μM・hr）：4.40±0.832††
Cmax（nM）：391±123
T1/2（hr）：13.1±2.23
腎クリアランス（mL/分）：339±87.3

軽度の腎機能障害（n=6）
AUC0-∞（μM・hr）、平均の比§：7.09±0.988、1.61
Cmax（nM）、平均の比§：527±79.1、1.35
T1/2（hr）：16.1±0.487
腎クリアランス（mL/分）、平均の比§：242±34.0、0.71

中等度の腎機能障害（n=6）
AUC0-∞（μM・hr）、平均の比§：9.96±1.95、2.26
Cmax（nM）、平均の比§：560±137、1.43
T1/2（hr）：19.1±2.08
腎クリアランス（mL/分）、平均の比§：126±28.1、0.37

重度の腎機能障害（n=6）
AUC0-∞（μM・hr）、平均の比§：16.6±4.82、3.77
Cmax（nM）、平均の比§：684±183、1.75
T1/2（hr）：22.5±2.71
腎クリアランス（mL/分）、平均の比§：60.2±19.2、0.18

血液透析の必要な患者（n=6）
AUC0-∞（μM・hr）、平均の比§：19.8±6.06、4.50
Cmax（nM）、平均の比§：556±113、1.42
T1/2（hr）：28.4±8.18
腎クリアランス（mL/分）、平均の比§：該当なし、該当なし

平均±標準偏差

腎機能の程度〔クレアチニンクリアランス（mL/分/1.73m2）〕：正常（>80）、軽度（50〜80）、中等度（30〜50）、重度（<30）、血液透析が必要な患者

§：平均の比＝正常群の平均に対する腎機能障害別の平均との比

††：本剤1.5〜600mg単回経口投与した正常腎機能の健康成人は50mgに用量補正した
7 .
肝機能障害患者（外国人データ）
シタグリプチン100mgを単回投与した場合、中等度肝機能障害患者（Child-Pughスコア7〜9）では、シタグリプチンの平均AUC0-∞及び平均Cmaxは、健康成人に比べてそれぞれ約21%及び13%増加した。5）重度肝機能障害患者（Child-Pughスコア9超）での臨床経験はない。
8 .
高齢者（外国人データ）
健康な高齢者（65〜80歳）及び若年者（18〜45歳）にシタグリプチン50mgを単回経口投与した場合、高齢者は若年者に比べてシタグリプチンのAUC、Cmaxがそれぞれ31%、23%高かった。腎クリアランスが高齢者では若年者に比べて31%低下していた。
9 .
薬物相互作用
( 1 )
ボグリボースとの併用
2型糖尿病患者にシタグリプチン100mg1日1回（朝食直前）及びボグリボース0.2mg1日3回（毎食直前）を3日間併用反復経口投与した場合、シタグリプチンのAUC0-24hr及びCmaxはシタグリプチン単独投与と比べて低下した（それぞれ17%及び34%）。
( 2 )
ジゴキシンとの併用（外国人データ）
健康成人にシタグリプチン100mgとジゴキシン0.25mgを10日間併用投与した場合、ジゴキシンのAUC0-24hr及びCmaxはわずかに上昇した（それぞれ11%及び18%）。
( 3 )
シクロスポリンとの併用（外国人データ）
健康成人にシタグリプチン100mgとシクロスポリン600mgを併用投与した場合、シタグリプチンのAUC0-∞及びCmaxはそれぞれ29%及び68%上昇した。6）
( 4 )
メトホルミンとの併用（外国人データ）
2型糖尿病患者にシタグリプチン50mg1日2回とメトホルミン1,000mg1日2回を併用投与した場合、シタグリプチン及びメトホルミンは互いの薬物動態に影響を及ぼさなかった。7）このデータから、シタグリプチンは有機カチオントランスポーター（OCT）を阻害しないと考えられた。
( 5 )
その他の薬剤との併用（外国人データ）
ロシグリタゾン8）、グリベンクラミド9）、シンバスタチン10）、ワルファリン及び経口避妊薬（ノルエチステロン/エチニルエストラジオール）との薬物相互作用試験データから、シタグリプチン200mg1日1回はCYP3A4、2C8及び2C9を阻害しないと考えられた。

臨床成績

1 .
単独療法
( 1 )
プラセボ対照二重盲検比較試験
食事/運動療法を実施しても十分な血糖コントロールが得られない2型糖尿病患者（363例）を対象に、シタグリプチン25、50、100、200mg又はプラセボを1日1回12週間経口投与（朝食前）した。シタグリプチンはHbA1C値を初回測定時点の投与2週後から有意に低下させ、投与開始初期から血糖コントロールを改善させた。投与12週時の結果〔50、100mg（臨床用量）及びプラセボ〕は表4の通りであった。低血糖症の副作用発現率は、シタグリプチンとプラセボとの間で有意差はなかった。投与群間で、体重の変化はわずかであった。

表4　プラセボ対照二重盲検比較試験（12週時）の結果

HbA1C（%）：投与前からの変化量
プラセボ：0.3
シタグリプチン50mg：−0.7
シタグリプチン100mg：−0.7

HbA1C（%）：プラセボとの差
プラセボ：─
シタグリプチン50mg：−1.0*
シタグリプチン100mg：−1.0*

食後2時間血糖値（mg/dL）：投与前からの変化量
プラセボ：2
シタグリプチン50mg：−50
シタグリプチン100mg：−57

食後2時間血糖値（mg/dL）：プラセボとの差
プラセボ：─
シタグリプチン50mg：−52*
シタグリプチン100mg：−58*

空腹時血糖値（mg/dL）：投与前からの変化量
プラセボ：6
シタグリプチン50mg：−11
シタグリプチン100mg：−15

空腹時血糖値（mg/dL）：プラセボとの差
プラセボ：─
シタグリプチン50mg：−18*
シタグリプチン100mg：−21*

*p＜0.001
( 2 )
実薬対照二重盲検比較試験
食事/運動療法を実施しても十分な血糖コントロールが得られない2型糖尿病患者（319例）を対象に、シタグリプチン50mg1日1回（朝食前）又はボグリボース0.2mg1日3回（毎食直前）を12週間経口投与した。シタグリプチンはHbA1C値を初回測定時点の投与4週後から有意に低下させ、投与開始初期から血糖コントロールを改善させた。投与12週時の結果は表5の通りであった。低血糖症の副作用発現率は、シタグリプチン投与群1.2%、ボグリボース投与群1.3%と同様であった。

表5　実薬対照二重盲検比較試験（12週時）の結果

HbA1C（%）：投与前からの変化量
ボグリボース0.2mg：−0.3
シタグリプチン50mg：−0.7

HbA1C（%）：ボグリボースとの差
ボグリボース0.2mg：−
シタグリプチン50mg：−0.4*

食後2時間血糖値（mg/dL）：投与前からの変化量
ボグリボース0.2mg：−32
シタグリプチン50mg：−51

食後2時間血糖値（mg/dL）：ボグリボースとの差
ボグリボース0.2mg：−
シタグリプチン50mg：−19*

空腹時血糖値（mg/dL）：投与前からの変化量
ボグリボース0.2mg：−9
シタグリプチン50mg：−20

空腹時血糖値（mg/dL）：ボグリボースとの差
ボグリボース0.2mg：−
シタグリプチン50mg：−11*

*p＜0.001
( 3 )
長期投与試験
食事/運動療法を実施しても十分な血糖コントロールが得られない2型糖尿病患者（177例）を対象に、シタグリプチン50mgあるいは100mg（増量時）1日1回を52週間経口投与（朝食前）した。シタグリプチンはHbA1C値を初回測定時点の投与4週後から有意に低下させ、投与開始初期から血糖コントロールを改善し、52週にわたって安定した血糖コントロールが得られた。52週における低血糖症の副作用発現率は、0.6%であった。
2 .
グリメピリド、ピオグリタゾン、又はメトホルミンとの併用試験
食事/運動療法に加えて、経口血糖降下剤（グリメピリド：146例、ピオグリタゾン：134例、メトホルミン：149例）で十分な血糖コントロールが得られない2型糖尿病患者を対象にシタグリプチン50mg又はプラセボを1日1回、これらの基礎治療に加えて経口投与（朝食前）した。いずれの試験においても、シタグリプチンはHbA1C値を初回測定時点の投与4週後から有意に低下させ、投与開始初期から血糖コントロールを改善させた。投与12週時の結果は表6の通りであった。その後、シタグリプチン50mgあるいは100mg（増量時）の継続投与において、52週にわたって安定した血糖コントロールが得られた。52週までの併用投与時（長期投与例）における低血糖症の副作用発現率は、グリメピリド併用時5.3%、ピオグリタゾン併用時0.8%、メトホルミン併用時0.7%であった。また、これらの試験において52週までにシタグリプチンで体重の変化はわずかであった。

表6　グリメピリド、ピオグリタゾン、又はメトホルミンとの併用試験の結果〔二重盲検比較試験（12週時）〕

HbA1C（%）：投与前からの変化量
試験名：グリメピリド併用試験：グリメピリド単独投与群：0.3
試験名：グリメピリド併用試験：シタグリプチン併用投与群：−0.5
試験名：ピオグリタゾン併用試験：ピオグリタゾン単独投与群：0.4
試験名：ピオグリタゾン併用試験：シタグリプチン併用投与群：−0.4
試験名：メトホルミン併用試験：メトホルミン単独投与群：0.3
試験名：メトホルミン併用試験：シタグリプチン併用投与群：−0.4

HbA1C（%）：両群の差
試験名：グリメピリド併用試験：−0.8*
試験名：ピオグリタゾン併用試験：−0.8*
試験名：メトホルミン併用試験：−0.7*

食後2時間血糖値（mg/dL）：投与前からの変化量
試験名：グリメピリド併用試験：グリメピリド単独投与群：15
試験名：グリメピリド併用試験：シタグリプチン併用投与群：−28
試験名：ピオグリタゾン併用試験：ピオグリタゾン単独投与群：6
試験名：ピオグリタゾン併用試験：シタグリプチン併用投与群：−43
試験名：メトホルミン併用試験：メトホルミン単独投与群：18
試験名：メトホルミン併用試験：シタグリプチン併用投与群：−29

食後2時間血糖値（mg/dL）：両群の差
試験名：グリメピリド併用試験：−43*
試験名：ピオグリタゾン併用試験：−49*
試験名：メトホルミン併用試験：−47*

空腹時血糖値（mg/dL）：投与前からの変化量
試験名：グリメピリド併用試験：グリメピリド単独投与群：11
試験名：グリメピリド併用試験：シタグリプチン併用投与群：−7
試験名：ピオグリタゾン併用試験：ピオグリタゾン単独投与群：4
試験名：ピオグリタゾン併用試験：シタグリプチン併用投与群：−12
試験名：メトホルミン併用試験：メトホルミン単独投与群：6
試験名：メトホルミン併用試験：シタグリプチン併用投与群：−11

空腹時血糖値（mg/dL）：両群の差
試験名：グリメピリド併用試験：−18*
試験名：ピオグリタゾン併用試験：−17*
試験名：メトホルミン併用試験：−18*

*p＜0.001

薬効薬理

1 .
作用機序
インクレチンであるglucagon-like peptide 1（GLP-1）及びglucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）は、グルコース恒常性の維持にかかわるホルモンである。シタグリプチンは、DPP-4酵素を阻害し、インクレチンのDPP-4による分解を抑制する。活性型インクレチン濃度を上昇させることにより、血糖値依存的にインスリン分泌促進作用並びにグルカゴン濃度低下作用を増強し血糖コントロールを改善する。11〜13）
2 .
薬理作用
( 1 )
ヒトDPP-4阻害作用
ヒトDPP-4（組換え体、血清由来、CACO-2細胞由来）の活性を選択的に阻害する（in vitro）。14）
( 2 )
耐糖能及び糖代謝改善作用
1 )
2型糖尿病患者において、本剤はDPP-4活性を阻害し、血漿中の活性型GLP-1及びGIP濃度の約2倍の上昇、インスリン及びC-ペプチドの血清中濃度の上昇、グルカゴン濃度の低下、空腹時血糖値の低下、経口グルコース負荷後又は食後過血糖の抑制をもたらした。13,15）
2 )
正常マウスを用いたグルコース負荷試験において、本剤は血糖値の上昇を抑制する。また、このとき血漿中DPP-4の阻害及び血漿中GLP-1濃度の上昇が認められる。12）
3 )
高脂肪食により肥満、高血糖及び高インスリン血症を呈し、耐糖能異常を示す食餌負荷肥満マウス（DIOマウス）において、本剤はグルコース負荷による血糖値の上昇を正常マウスと同程度まで抑制する。12）
4 )
インスリン抵抗性と高血糖を特徴とする2型糖尿病モデルのdb/dbマウスにおいて、本剤は血糖値を正常マウスと同程度まで正常化させる。14）

有効成分に関する理化学的知見

一般名
シタグリプチンリン酸塩水和物（Sitagliptin Phosphate Hydrate）

化学名
(3R)-3-Amino-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one monophosphate monohydrate

構造式

分子式
C16H15F6N5O・H3PO4・H2O

分子量
523.32

性状
本品は白色の粉末で、吸湿性はない。
本品は水又はN,N-ジメチルホルムアミドにやや溶けやすく、メタノールにやや溶けにくく、エタノール、アセトン又はアセトニトリルに極めて溶けにくく、2-プロパノール又は酢酸2-プロピルにほとんど溶けない。

包装

グラクティブ錠25mg：100錠（PTP、バラ）、420錠（PTP）、500錠（PTP）

グラクティブ錠50mg：100錠（PTP、バラ）、420錠（PTP）、500錠（PTP、バラ）

グラクティブ錠100mg：100錠（PTP、バラ）、420錠（PTP）、500錠（PTP、バラ）

主要文献及び文献請求先

主要文献

1 .
Bergman A.J.et al.：Biopharma.Drug Disp.,28：315,2007
2 .
Vincent S.H.et al.：Drug Metab.Disposition,35：533,2007
3 .
Chu X.et al.：J.Pharmacol.Exp.Ther.,321：673,2007
4 .
Bergman A.J.et al.：Diabetes Care,30：1862,2007
5 .
Migoya E.M.et al.：Can.J.Clin.Pharmacol.,16：e165,2009
6 .
Krishna R.et al.：J.Clin.Pharmacol.,47：165,2007
7 .
Herman G.A.et al.：Curr.Med.Res.Opin.,22：1939,2006
8 .
Mistry G.C.et al.：J.Clin.Pharmacol.,47：159,2007
9 .
Mistry G.C.et al.：Br.J.Clin.Pharmacol.,66：36,2008
10 .
Bergman A.J.et al.：J.Clin.Pharmacol.,49：483,2009
11 .
Drucker D.J.：Diabetes Care,26：2929,2003
12 .
Kim D.et al.：J.Med.Chem.,48：141,2005
13 .
Herman G.A.et al.：J.Clin.Endocrinol.Metab.,91：4612,2006
14 .
小野薬品工業：シタグリプチンのin vitro及びin vivo薬理試験（社内資料）
15 .
Nonaka K.et al.：Diab.Res.Clin.Pract.,79：291,2008

文献請求先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。

小野薬品工業株式会社　医薬情報部
〒541-8564 大阪市中央区久太郎町1丁目8番2号
電話　0120−626−190

長期投与医薬品に関する情報

＊本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第97号（平成20年3月19日付）に基づき、2010年12月末日までは、投薬は1回14日分を限度とされています。

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売
小野薬品工業株式会社
大阪市中央区久太郎町1丁目8番2号